【名医对话】张杰、卫海燕、张英娴:当生命遭遇 “千万分之一”:解码儿童罕见病的早期识别与干预
主持人前言:在世界的某个角落,每 10000 个孩子中就有 6-8 个正在经历着常人难以想象的病痛 —— 这些被定义为 “罕见病” 的病症,却在以不罕见的频率悄然发生。然而,由于认知匮乏、诊断困难、治疗资源稀缺,这些 “折翼天使” 往往错失黄金干预期。
对此,本期节目我们特别邀请到河南省儿童医院院长--张杰教授、河南省儿童医院内分泌遗传代谢科学科主任--卫海燕医师、河南省儿童医院内分泌疑难罕见病诊治中心秘书--张英娴医师做客演播室,为我们带来儿童罕见病的相关知识。
首先欢迎张杰院长、卫海燕医师、张英娴医师的到来,您们先和观众朋友们打个招呼吧。
张杰院长:
问题一:目前我国儿童罕见病患者大概有多少?在人口基数庞大的背景下,这些数字背后反映出怎样的严峻挑战?
答:罕见病是指患病率极低、病情复杂且危及生命或严重影响生活质量的疾病,不同的国家由不同的定义。WHO对于罕见病的定义:患病人数占总人口的 0.65‰~1‰以下;依据我国的罕见病定义:新生儿发病率小于 1 / 万、患病率小于 1 / 万、患病人数小于 14 万的疾病。据此统计,我国约有 2000 万罕见病患者,其中约50 - 70% 在儿童期发病。以此估算,我国儿童罕见病患者约有1000 - 1400万。 在人口基数庞大的背景下,这些数字背后反映出众多的挑战:
(1)医学诊断方面:漏诊误诊常见,确诊时间长。中国罕见病联盟的调查显示,42% 的患者曾被误诊过。且由于各层级医疗资源不对称,对罕见病发病机制认识有限,检测手段参差不齐,使得诊断时间漫长,北京大学第一医院儿童医学中心调查结果显示,罕见病患者确诊时间少则 1 年,长则几十年。我院近4000名罕见病患儿的确诊时间平均1.5年。原因:常规医学教育几乎不涵盖罕见病,导致具有罕见病诊治能力的儿科医师稀缺,一份针对 3.8 万余名中国医务工作者的调查显示,60.9% 的受访者表示听说过但不了解罕见病。能诊治罕见病的医生数量相对患者数量严重不足,这在一定程度上影响了患者得到及时准确诊断的概率。
(2)医疗资源方面:医疗资源分配不均,中国地域辽阔,各地医疗水平参差不齐。在一些偏远地区或基层医院,医疗设备和技术相对落后,难以对罕见病进行有效的诊断和治疗。而大城市的优质医疗资源往往集中在少数几家医院,导致患者大量涌入,进一步加剧了医疗资源的紧张。多数罕见病累及多系统,需多学科联合诊疗(MDT),但并非所有地区都能满足此条件。
(3)治疗措施方面:全球已知的 7000 多种罕见疾病中,仅有不到 10% 的疾病有已批准的治疗药物或方案。①药物研发与供应不足:罕见病药物研发成本高、市场小,药企研发动力不足,导致很多罕见病面临无药可用的困境。②药物可及性差:“境外有药、境内无药”,或药物供应不稳定等;虽有部分药物上市及部分纳入医保,但仍有很多患者难以支付高昂药物费用。罕见病的治疗费用往往非常高昂,且大部分患者需要终生用药。病痛挑战基金会的调查报告显示,2017 年参与调研的罕见病患者中,患者平均医疗支出占家庭全年收入的 58.9%。许多家庭因病致贫、因病返贫。③疾病管理方面:由于诊断难、治疗难等问题,对于儿童罕见病患者的全生命周期管理难以有效落实,从出生到成年的延续性医疗服务等方面存在诸多挑战。
(4)社会认知与支持方面:由于很多罕见病属慢性病,多数患者生活质量受到影响,在医疗、教育、就业、社会融入方面遇到阻碍。患者及其家庭还承受着巨大的心理压力,容易产生焦虑、抑郁等负面情绪。公众对罕见病的了解普遍较少,缺乏对罕见病患者的理解和关爱,这使得患者在社会中面临诸多歧视和障碍,影响其正常生活和社会融入。政策保障不完善:虽然国家在罕见病诊治政策保障方面不断努力,但仍存在一些不足。例如,在医保覆盖范围、报销比例等方面,还不能完全满足患者的需求。对于一些罕见病患者的特殊需求,如特殊教育、就业扶持等,相关政策也有待进一步完善。
卫海燕医师:
问题二:儿童罕见病种类繁多,都可以分为哪些类别?以及它们发病机制是什么?
儿童罕见病种类繁多,涉及多个系统和器官,多数为染色体异常或基因变异导致的遗传性疾病,发病机制复杂,多数与遗传因素(单基因、多基因或染色体异常)密切相关,部分与环境因素或表观遗传调控异常有关。随着实验室技术的快速发展,越来越多罕见病的致病机制被揭示,为精准诊断和靶向治疗(如酶替代疗法、基因治疗)提供了可能。早期筛查(如新生儿遗传代谢病筛查)和干预对改善预后至关重要。
(1)内分泌系统罕见病:涉及激素分泌异常或受体功能障碍,影响生长发育、代谢等。如先天性肾上腺皮质增生症(CAH):肾上腺合成皮质醇的酶(如 21 - 羟化酶)缺乏,导致雄激素过多、皮质醇不足。女性男性化、男性性早熟、电解质紊乱、生长加速但最终身高矮小。生长激素缺乏症(GHD):垂体前叶分泌生长激素不足,或受体对生长激素不敏感(如 Laron 综合征),身材矮小、骨龄延迟、代谢率降低。甲状腺功能减退症(先天性):甲状腺发育异常或合成甲状腺激素的酶缺陷,导致甲状腺激素缺乏:智力低下、生长迟缓、体温低、黏液性水肿。
(2)遗传代谢病:体内物质(如糖、脂、氨基酸)代谢通路异常,导致毒性物质蓄积或能量代谢障碍。糖原贮积病(GSD):糖原合成或分解的酶缺陷(如葡萄糖 - 6 - 磷酸酶缺乏),糖原在肝、肌肉等组织异常蓄积,肝大、低血糖、肌无力(不同亚型累及器官不同)。甲基丙二酸血症(MMA):甲基丙二酰辅酶 A 变位酶或其辅酶(维生素 B12)代谢缺陷,导致甲基丙二酸蓄积,影响线粒体功能;呕吐、酸中毒、发育迟缓、神经系统损伤。戈谢病(溶酶体贮积症):葡萄糖脑苷脂酶缺乏,葡萄糖脑苷脂无法被溶酶体降解,蓄积于肝、脾、骨髓等;肝脾肿大、骨痛、贫血、血小板减少。杜氏肌营养不良(DMD):X 连锁隐性遗传,抗肌萎缩蛋白(dystrophin)缺乏,导致肌肉进行性萎缩和无力。
(3)神经系统罕见病:影响脑、脊髓、周围神经或肌肉,常表现为发育迟缓、癫痫、运动障碍等。如脊髓性肌萎缩症(SMA):由 SMN1 基因缺失或突变导致脊髓前角运动神经元退化,肌肉失去神经支配而萎缩,表现为进行性肌无力、肢体萎缩,严重者可致呼吸衰竭。
杜氏肌营养不良(DMD):X 连锁隐性遗传,抗肌萎缩蛋白(dystrophin)缺乏,导致肌肉进行性萎缩和无力。杜氏肌营养不良(DMD):X 连锁隐性遗传,抗肌萎缩蛋白(dystrophin)缺乏,导致肌肉进行性萎缩和无力。
(4)血液系统罕见病:涉及血细胞生成异常、凝血功能障碍或血红蛋白结构异常。重型再生障碍性贫血(SAA):骨髓造血干细胞损伤或免疫异常攻击造血细胞,导致全血细胞减少;贫血、感染、出血倾向。先天性纯红细胞再生障碍性贫血(DBA):核糖体合成相关基因突变(如 RPS19),红系祖细胞增殖障碍;自幼严重贫血,网织红细胞显著减少。
(5)免疫系统罕见病:免疫功能缺陷、过度活化或失调,易感染、自身免疫病或过敏。重症联合免疫缺陷病(SCID):T 细胞和 B 细胞发育异常(如 IL-2 受体 γ 链基因突变),导致体液和细胞免疫均缺陷。出生后反复严重感染(如肺炎、败血症),需隔离治疗。
(6)其他系统罕见病:呼吸系统:特发性肺纤维化(儿童型)--机制不明,可能与遗传、免疫异常有关,肺组织进行性纤维化,导致呼吸困难。消化系统:先天性胆道闭锁--肝内外胆管发育异常或阻塞,胆汁淤积致肝硬化,需肝移植。泌尿系统:肾性尿崩症--抗利尿激素受体(V2 受体)或水通道蛋白(AQP2)缺陷,肾脏对尿液浓缩功能丧失,表现为多尿、烦渴。皮肤及附属器系统:大疱性表皮松解症(EB)---编码皮肤基底膜带蛋白(如层粘连蛋白 332)的基因突变,轻微摩擦即导致皮肤水疱、糜烂。
张英娴医生:
问题三:儿童罕见病具有发病率低但病种繁多、症状复杂且早期不典型等特点,这些特点给临床诊断带来了哪些困难?
答:儿童罕见病的这些特点给临床诊断带来以下困难:
(1)容易被忽视和误诊 :由于发病率低,医生在临床工作中遇到的机会少,对其症状和表现不熟悉,容易将罕见病的症状归结为常见疾病,导致误诊或漏诊。症状不典型且早期表现多样,可能与多种常见疾病的症状相似。 容易被忽视和误诊
(2)诊断时间长:罕见病症状复杂,可能涉及多个系统和器官,需要进行全面、系统的检查和评估,这增加了诊断的难度和时间。医生需要逐步排除各种可能的疾病,才能最终确定诊断。 甚至需要等待基因检测等特殊检查的结果,这些都会延长诊断时间。
(3)缺乏特异性诊断方法: 许多儿童罕见病缺乏特异性的诊断指标或检测方法,目前的诊断主要依靠临床表现、家族史、实验室检查、影像学检查等综合判断,这使得诊断的准确性受到一定影响。即使进行基因检测,也可能由于技术限制、基因变异的复杂性等原因,无法明确诊断,或者发现了基因变异,但难以确定其与疾病的因果关系。
(4)医生经验不足:由于罕见病相对少见,大多数医生缺乏丰富的诊断经验,对一些罕见病的特殊表现和诊断要点掌握不够,在诊断过程中可能会忽略一些重要线索。不同地区、不同级别医院的医生对罕见病的认识和诊断水平存在差异,在基层医院,医生可能更缺乏罕见病的诊断经验,导致患者需要辗转多家医院才能得到正确诊断。
张杰院长
问题四:多数儿童罕见病属于慢性、进行性疾病,随着病情发展,会对儿童的生长发育、智力发展和生活质量产生哪些具体影响?
答:(1)体格发育滞后或异常:代谢性疾病(如糖原贮积病、甲基丙二酸血症)因能量代谢障碍或营养素吸收异常,导致患儿长期营养不良,身高体重显著低于同龄人。内分泌疾病(如生长激素缺乏症、先天性甲状腺功能减退症)直接影响激素调控,造成生长迟缓,甚至停滞(如甲状腺功能减退患儿可出现 “呆小症”)。
(2)器官发育畸形或功能障碍:遗传性结构异常疾病(如胆道闭锁、先天性心脏病)可导致内脏器官发育缺陷,影响消化、循环等系统功能;骨骼肌肉系统疾病(如成骨不全、杜氏肌营养不良)可引发骨骼畸形(如脊柱侧弯、鸡胸)、肌肉萎缩,限制肢体活动能力,进一步影响运动发育里程碑(如独坐、站立、行走延迟)。
(3) 性发育异常:内分泌系统疾病(如先天性肾上腺皮质增生症)因激素紊乱,可导致女童男性化(如阴蒂肥大)、男童性早熟(如睾丸增大、阴毛早现),或青春期发育延迟(如特纳综合征患儿卵巢发育不全,缺乏第二性征)。
(4)视力 / 听力等感官发育障碍:神经系统疾病(如结节性硬化症)可引发视网膜错构瘤、晶状体混浊,导致视力下降;遗传性耳聋(如 Usher 综合征)因基因突变影响听觉神经或内耳结构,造成先天性耳聋或进行性听力丧失,同时可能伴随视觉障碍(如视网膜色素变性)。
(5)智力发育迟缓或低下:神经系统疾病(如脊髓性肌萎缩症、苯丙酮尿症)因神经元损伤或毒性代谢产物蓄积(如苯丙氨酸),可导致患儿智力发育显著落后,表现为语言理解与表达能力差、学习困难、逻辑思维障碍。代谢性疾病(如戈谢病、黏多糖贮积症)因贮积物影响脑发育,可引发认知倒退(如原本会说话的患儿逐渐丧失语言能力)。
(6)注意力与记忆力缺陷:线粒体病(如 Leigh 综合征)因能量供应不足影响脑功能,患儿可能出现注意力不集中、记忆力减退,甚至行为异常(如多动、情绪不稳)。
(7)语言与沟通障碍:神经系统损伤(如脑性瘫痪、雷特综合征)可导致构音障碍(发音不清)、语言发育迟缓(2 岁仍无词汇表达),或丧失语言能力(如雷特综合征女孩青春期后出现语言倒退)。孤独症谱系相关的罕见病(如脆性 X 综合征)则表现为社交沟通障碍、语言刻板重复。
(8)癫痫与脑损伤的恶性循环:约 30%~50% 的神经系统罕见病患儿合并癫痫(如结节性硬化症、Sturge-Weber 综合征),频繁癫痫发作可进一步损伤脑功能,加剧智力衰退,形成 “癫痫 - 脑损伤 - 认知恶化” 的恶性循环。
(9)生活质量低下: 躯体痛苦与功能受限,心理与社会适应障碍;情绪问题;教育与社交隔离;重症罕见病患儿因频繁就医或需要特殊护理,难以正常入学,缺乏同伴互动;罕见病的 “罕见性” 导致社会认知度低,患儿可能面临歧视或误解(如白化病患儿因外貌差异被孤立);家庭负担与经济压力:父母需长期照料患儿,可能面临职业中断、心理耗竭,进一步影响家庭氛围。
儿童罕见病的长期影响具有多系统、不可逆性特点,不仅直接损害生理机能,还会通过心理 - 社会 - 经济链条形成 “二次伤害”。早期诊断(如新生儿筛查)、多学科管理(如神经科、代谢科、心理科协作)及社会支持(如医保覆盖、罕见病救助基金)是改善预后的关键。未来,基因治疗、干细胞疗法等新技术的发展,有望为部分罕见病带来根治希望,但全面提升患儿生活质量仍需医学、社会、家庭的共同努力
卫海燕医生
问题五:目前儿童罕见病的治疗手段主要有哪些?药物治疗、手术治疗、康复治疗在不同类型罕见病的治疗中分别有怎样的应用?
答:儿童罕见病的治疗手段多样,药物治疗、手术治疗、康复治疗在不同罕见病治疗中的运用各有特点,以下是具体介绍:
(1)药物治疗: 酶替代治疗:如黏多糖贮积症,患者体内缺乏特定的酶,通过静脉输注外源性的酶,可改善症状,提高生活质量。 小分子药物治疗:如苯丙酮尿症,患者需服用特殊的低苯丙氨酸饮食,并配合药物,促进苯丙氨酸的代谢,防止脑损伤。 激素治疗:如先天性肾上腺皮质增生症,需长期服用糖皮质激素和盐皮质激素,以维持体内激素平衡,保证患儿正常生长发育。
(2)手术治疗 :纠正畸形:对于成骨不全症等导致骨骼畸形的罕见病,可通过手术矫正骨骼畸形,改善肢体功能,提高患者生活自理能力。
- 器官移植:如肝豆状核变性,当肝脏功能严重受损时,肝移植是一种有效的治疗手段,可从根本上解决铜代谢障碍问题。
- 缓解压迫:对于某些因肿瘤或组织异常增生导致神经、血管等受压的罕见病,如神经纤维瘤病,手术切除肿瘤可缓解压迫症状,保护重要器官功能。
(3)康复治疗 :运动康复:如杜氏肌营养不良症,通过运动康复训练,可延缓肌肉萎缩进程,提高肌肉力量和关节活动度,改善患者运动功能。
- 语言康复:对于患有天使综合征等影响语言发育的罕见病患儿,语言康复训练可帮助其提高语言表达和理解能力,促进沟通交流。
- 心理康复:许多罕见病患儿因疾病影响,可能出现自卑、焦虑等心理问题,如白化病患儿,心理康复治疗可帮助他们树立自信,更好地适应社会。
(4)病因治疗:基因疗法、单克隆抗体等。
儿童罕见病的治疗通常需要多学科团队协作,根据不同罕见病的特点和患儿个体情况,制定个性化的综合治疗方案,以最大程度改善患儿的生活质量,延长生命。
张杰院长
问题六:河南省儿童医院内分泌科在儿童罕见病诊疗方面,拥有哪些专业团队和先进设备?这些软硬件条件如何助力内分泌系统相关罕见病,如生长激素缺乏症等的精准诊断和有效治疗?
我院非常重视儿童罕见病的诊疗,专业团队和先进设备如下:
(1)专业团队
多学科专家团队:由内分泌科、遗传科、儿科、神经内科、神经外科、风湿免疫科、血液肿瘤科、心血管内科、康复科等多个学科的专家组成。
罕见病研究团队:有固定的科研人员62 人,在致病基因、机制研究等领域作出开创性工作,开发遗传学检测技术,推动医学遗传学成为独立临床学科。
护理团队:专业的儿科护理团队在患儿的日常护理、病情监测、家长护理指导以及心理支持等方面发挥重要作用,保障患儿在诊疗期间的生活质量和护理安全。
(2)先进设备
实验室检测设备:全套自动生化分析仪;
影像学检查设备:如磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)等,可清晰显示下丘脑 - 垂体等内分泌器官的结构,帮助发现可能存在的病变,如垂体发育不良、肿瘤等导致生长激素缺乏的原因。
基因检测设备:高效液相色谱、气相色谱质谱、串联质谱等用于代谢产物分析,Sanger 测序、二代测序、基因芯片等技术平台可进行基因分析,有助于明确遗传性生长激素缺乏症的病因。
这些软硬件条件在生长激素缺乏症等内分泌系统相关罕见病的精准诊断和有效治疗中发挥着重要作用。
(3)助力精准诊断:多学科专家团队通过联合会诊,综合分析患儿的临床表现、生长发育情况、家族病史以及各种检查结果。如内分泌科专家关注生长激素水平及相关内分泌指标,遗传科专家分析基因检测结果以明确是否存在遗传病因,神经内科专家排除神经系统病变对生长发育的影响等,避免了单一学科诊断的局限性,提高诊断的准确性。先进设备提供精准数据:先进的内分泌功能检测设备能精确测量生长激素及相关因子的水平,为诊断提供关键的量化指标。如 GH 激发试验结合血 IGF - 1 和 IGFBP - 3 水平测定,可准确判断患儿是否存在生长激素缺乏。影像学检查设备有助于发现下丘脑 - 垂体区域的微小病变,基因检测设备则能从基因层面找出潜在的致病突变,实现病因的精准诊断。
(4)助力有效治疗:多学科专家团队根据精准诊断结果,为患儿制定个性化的治疗方案。对于生长激素缺乏症患儿,内分泌科专家主导生长激素替代治疗,同时联合其他科室专家对可能出现的并发症进行预防和治疗。如合并促甲状腺激素缺乏时,内分泌科与儿科专家共同制定补充甲状腺素的方案,以确保患儿全面、正常地生长发育。先进设备监测治疗效果:在治疗过程中,利用先进设备定期监测患儿的生长激素水平、IGF - 1 和 IGFBP - 3 水平变化,以及通过影像学检查观察下丘脑 - 垂体结构的变化,评估治疗效果。根据监测结果及时调整治疗方案,如调整生长激素的剂量,以达到最佳的治疗效果,同时减少不良反应的发生。
卫海燕医生
问题七:河南省儿童医院内分泌遗传代谢科在儿童罕见病的早期筛查和干预方面,开展了哪些特色项目?采用了哪些先进技术?能否分享几个成功改善患儿病情的典型案例呢
答:(1)实验室:如用于生长激素激发试验的相关仪器,包括胰岛素、左旋多巴、精氨酸、可乐定等药物注射装置,以及能准确测定血液中生长激素(GH)、胰岛素样生长因子 - 1(IGF - 1)和胰岛素样生长因子结合蛋白 - 3(IGFBP - 3)等激素水平的免疫分析仪。(2)基因检测平台、代谢性疾病平台;(3)影像学平台;(4)八个亚专业团队。
张英娴医生:
问题八:对于儿童罕见病患者家庭来说,在日常护理过程中,针对不同病症有哪些科学的护理方法和注意事项?
儿童罕见病种类繁多,不同病症的病理机制和临床表现差异极大,因此护理方法需高度个体化。
1、神经系统的罕见病:例如进行性肌营养不良(DMD)
病症特点:进行性肌肉无力,可能影响呼吸、吞咽和运动能力。
护理重点:早期核心目标:维持运动功能,延缓肌肉萎缩,预防关节挛缩。规律康复训练;晚期:核心目标:改善生活质量,预防并发症(如肺部感染、压疮、心力衰竭)。
2、代谢类罕见病(以甲基丙二酸血症为例)
MMA:主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷或其辅酶钴胺素(cobalamin,cb1,维生素B12)代谢缺陷,导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸缘酸等代谢物异常蓄积引起的疾病。
根据酶缺陷分为单纯型MMA和合并型MMA
MMA患儿临床表现各异,最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。
单纯型MMA护理的重点:
严格饮食管理,应用特殊奶粉(去除蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)、低蛋白饮食,计算每日的蛋白量,保证患儿生长发育的需要
合并型MMA对B12反应好,给予维生素B12、甜菜碱、左卡尼汀等治疗
发育落后的孩子进行康复训练,以家庭康复训练为主,避免反复感染
张杰院长:
问题九:作为普通公众,我们可以通过哪些渠道了解更多儿童罕见病知识?在日常生活中,怎样用实际行动关爱罕见病儿童及其家庭,营造更包容友好的社会环境?
答:普通公众可以通过以下渠道了解儿童罕见病知识,并可采取相应行动关爱罕见病儿童及其家庭:
(1)了解知识的渠道:
- 专业医学网站:如中国罕见病网,由国家卫生健康委指导建立,提供权威的罕见病资讯,包括疾病介绍、诊疗指南等。还有丁香园等专业医学平台,有专业人士分享罕见病相关知识和病例。
- 公益组织网站:像罕见病发展中心(CORD)官网,会发布各类罕见病科普文章、患者故事等。
- 社交媒体和科普公众号:关注如“向日葵儿童”等公众号,经常发布儿童罕见病科普内容。微博上关注罕见病领域专家及相关机构账号,能获取最新资讯和动态。
- 书籍和文献:可阅读《罕见病诊疗指南(2019年版)》等专业书籍,也可通过知网等学术平台查阅罕见病相关医学文献,但文献阅读需要一定的医学基础。
(2)关注各级政府对罕见病的关爱行动
- 提供实际帮助:在日常生活中,为罕见病儿童家庭提供实际帮助,如帮忙照顾孩子、陪伴就医,为经济困难的家庭组织募捐、提供物资援助等。
- 提高社会认知:积极参与罕见病宣传活动,如在“国际罕见病日”通过社交媒体转发宣传海报、文章,让更多人了解罕见病,减少歧视和误解。
- 倡导政策支持:通过合法渠道向政府部门反映罕见病群体的需求,推动医保政策完善,提高罕见病药物的可及性,为罕见病儿童及其家庭争取更多政策支持和福利。
- 营造友好环境:在社区、学校等场所,倡导对罕见病儿童的包容和接纳,鼓励孩子们与罕见病儿童友好相处,为他们创造一个平等、友好的社会环境。
主持人结尾:好的,非常感谢三位医生的精彩讲解。相信通过刚刚的分享,大家会更加了解儿童罕见病的相关知识。从疾病的基础认知、复杂的诊断治疗,到河南省儿童医院内分泌科等专业力量的坚守,再到家庭与社会的共同守护,每一个环节都承载着生命的重量。期待未来,在科技的进步与社会的合力下,每一个罕见病患儿都能摆脱病痛的阴霾,在阳光下自由奔跑。好了,本期节目到这里就要结束了,感谢您的收看,我们下期再见。