【名医对话】陈永兴、李东晓：探秘甲基丙二酸血症：它究竟是一种怎样的“隐形杀手”?
主持人前言：在新生儿筛查的实验室里，一管看似普通的血液样本可能藏着关乎生命的秘密——甲基丙二酸血症(MMA)，这个被称作“柠檬宝宝”的罕见病，正悄然威胁着无数家庭的幸福。据统计，我国每1万至3万名新生儿中就可能有一例，部分孩子从出生起便背负着“想吃不能吃的痛”，稍有不慎，一次普通的感冒、一顿高蛋白饮食，甚至一场疫苗接种，都可能引发致命的代谢危机。
对此，本期节目我们特别邀请到来自河南省儿童医院的陈永兴主任医师和李东晓博士做客演播室，为我们带来甲基丙二酸血症的相关知识。
首先欢迎两位的到来，先和观众朋友们打个招呼吧。
嘉宾：
问题一：甲基丙二酸血症(MMA)是一种什么样的疾病?它的核心发病机制是什么?
答：甲基丙二酸血症，又称甲基丙二酸尿症，是一种可治可防的罕见遗传代谢病，大部分为常染色体隐性遗传，仅cblx型为x连锁隐性。甲基丙二酸血症也是我国最常见的有机酸代谢病，位列我国首批罕见病目录中的第71号。核心发病机制是部分氨基酸(缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸)及奇数链脂肪酸等代谢通路中的甲基丙二酰辅酶A变位酶(MUT)或其辅酶钴胺素(即维生素B12)代谢障碍，导致甲基丙二酸等毒性代谢物蓄积。其中部分孩子合并同型半胱氨酸的增高，临床上分为单纯型和合并型，在中国合并型占70%。正是mma、hcy等增高蓄积损伤大脑、血液、肾脏、肝脏、心血管等多系统，从而引起一系列症状。
目前我院诊治的MMA患者共700余例，统一规范化管理，可随时随地帮助他们解惑答疑、指导治疗。
问题二：我国甲基丙二酸血症的发病率如何?为何北方地区(如山东、河南)的发病率显著高于南方?
全国范围内发病率(2022年全国32家中心共782万新生儿筛查研究结果)：MMA检出率为1/15213。有明显地区差异，北方高于南方，北方：数千分之一到数万分之一不等，高发区如山东(1/3,500-5000)、河南(接近1/4,700)显著高于南方，南方：1:46500-1:86000不等。
地域差异成因：可能是基因池效应。北方(山东、河南、河北)历史上人口迁徙较少，比如河南位于中原腹地，人口流动较少，外来人口较少。他们所携带的基因变异(如MMUT、MMACHC)在局部地区积累;
问题三：甲基丙二酸血症患儿可能表现出哪些非特异性症状?家长在日常生活中应重点观察哪些异常信号?
胎儿期-老年期均可发病，可损害任何器官和组织：一种脏器-多种脏器，临床表现多样，轻重不等，从无症状到严重致残、致死
新生儿其和婴幼儿期非特异表现：拒奶、呕吐、嗜睡、语言落后、智力运动落后、肌张力低下、反应迟钝、矮小、营养不良等，易被误诊为“败血症”或“脑炎”。
儿童期患者：运动障碍(如肌张力障碍)、肺动脉高压、严重贫血、孤独症、癫痫
青春期及成年患者：精神行为异常、运动障碍(脊髓或外周神经受累)、老年痴呆
家长需警惕的信号：
一般情况：吃喝拉撒睡(饮食、体重、身高等)
发育里程碑落后或者倒退：如原本会抬头的年龄不会抬头，原本会坐的婴儿突然不会坐甚至不会抬头等;
异常神经系统表现：不明原因的呕吐、拒乳、抽搐、精神萎靡或亢奋(如幻视、幻听);
代谢危象前兆：发热、腹泻或疫苗接种后迅速出现的呼吸深快(酸中毒)、意识模糊甚至昏迷、抽搐、肌张力异常等
问题四：确诊甲基丙二酸血症需要哪些关键检查?新生儿筛查如何通过“一滴血”实现早期发现?
关键检查：1、常规生化：血常规：贫血三系降低，(合并型)，血气、血氨、肝肾功能等;2、血同型半胱氨酸增高3、血尿代谢分析：血酰基肉碱谱(C3、C3/C2比值、C3/Met比值升高)、尿甲基丙二酸等显著增高;4、头颅MRI：大部分患者均有脑损害;5、基因检测为金标准：明确MMUT、MMACHC等基因变异。
新生儿筛查：通过出生后48小时(充分哺乳6次以上)的“足跟血一滴血”，利用串联质谱技术检测血C3及其比值。遗传代谢多病筛查项目。强调早筛重要性需要尿有机酸、基因检测以进一步以精准诊断。
河南省儿童医院于2013年开展血串联质谱，2019年率先在河南开展尿代谢，为患者提供一体化服务平台。
问题五：当患儿出现急性代谢危象(如严重酸中毒、昏迷)时，家长和医生应如何紧急应对?哪些措施是挽救生命的关键?
家长应立即行动：立即送往具备儿童遗传代谢病救治能力的医院。
医生：1、完善血气、血氨等关键检查;
2、静脉滴注含有葡萄糖电解质的溶液，维持水、电解质、酸碱平衡及能量支持;药物治疗：羟钴氨强化治疗，静滴大剂量左卡尼汀，若合并高氨血症尽快给予卡谷氨酸等降氨药物，必要时透析治疗;
举例：患者夜里直接奔我院病房
问题六：甲基丙二酸血症患儿的饮食管理为何被称为“走钢丝”?如何科学限制蛋白质摄入的同时避免营养不良?
根据是否合并同型半胱氨酸的增高，MMA可分为单纯型和合并型，合并型患者可正常饮食，而B12无效的单纯型患者，需要严格限制天然蛋白质以减少毒性前体物质摄入，同时必须保障生长发育和代谢所需的氨基酸。因此不能完全限制天然蛋白质。举例：昨天门诊1例患者，仅给予特奶而未给予天然蛋白质3天，导致必需氨基酸缺乏，出现皮疹、口角糜烂等。
具体来讲，就是需个体化饮食管理，给予低蛋白饮食，首先给予生长发育所需等天然蛋白质(母乳等)，确保异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸这些丙酸前体氨基酸的基本生理需求。同时，蛋白不足部分应用特殊配方(限制4种甲基丙二酸前驱物质氨基酸(异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸)的摄取，保证充足能量摄取，必要时给予无蛋白能量粉防止蛋白质异化。
患儿天然蛋白质的摄入量个体差异显著，与性别、年龄、生长发育速度、代谢稳定性和疾病严重程度有关。轻型MMA患儿可能耐受天然蛋白质摄入量等于或超过联合国粮农组织和世界卫生组织(2007年)的安全蛋白质摄入量。新生儿、婴幼儿天然蛋白质来源首选母乳，为精确计算，可将母乳挤出后称量，根据患儿体重给予适量母乳。如果没有母乳，可食用普通婴儿配方奶粉搭配特殊奶粉，以满足婴幼儿成长需要的蛋白质量。婴幼儿辅食的添加仍应依照中国居民膳食指南所建议，给予米粉、藕粉、果泥等，以满足机体对天然蛋白质、热能等营养素的需求。天然蛋白质应在1日内分次食入。治疗中需监测血液氨基酸及酯酰肉碱谱，特别是支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)及必需氨基酸(如蛋氨酸、色氨酸、苯丙氨酸)，避免营养不良或代谢失衡。
问题七：近年来，基因治疗、肝移植等新兴疗法是否为甲基丙二酸血症带来了突破性进展?这些疗法的适用范围和局限性是什么?
肝移植适用范围：反复代谢失代偿(酸中毒、高氨血症、喂养困难等)，患者需要频繁住院，严重影响患者及家庭成员的生活质量。
随着肝移植技术及术前术后管理经验的成熟，目前国内外有多篇文献报道的成功案例。我国2024年纳入研究的15例患者均为早发型MMA，接受肝移植治疗的平均年龄为4.3岁，中位随访时间5.0年，患者和移植肝的存活率均为100%。整个随访期间，没有患者出现需要住院治疗的代谢失代偿发作;所有患者在饮食蛋白质摄入量放宽的情况下都实现了代谢稳定。患者及家属的生活质量明显提高。说明肝移植是一种安全有效的治疗方案。但由于手术的创伤性及远期效果的不确定性，世界范围内还存在一些争议，肝移植疗法虽然有望延长患者的生存期，提高生存质量，但并不能带来彻底的治愈。一些患者在进行肝移植后，代谢失代偿、肾功能障碍和神经功能障碍等问题仍有可能发生，仍需要饮食干预及维生素B12、左卡尼汀等支持治疗。
基因治疗：甲基丙二酸血症的基因治疗当前主要聚焦于AAV载体介导的基因编辑和mRNA疗法两大方向，其核心优势在于潜在的一次性治愈可能：通过递送功能性MMUT基因或编辑修复缺陷基因，或通过脂质纳米颗粒(LNP)封装hMUT mRNA恢复酶活性(小鼠模型中可降低血甲基丙二酸75%~85%且无肝毒性)，从根源纠正代谢缺陷，避免传统肝移植的高风险和终身免疫抑制。然而，安全性问题仍是主要瓶颈：目前Selecta的SEL-302(AAV+免疫调节平台)等改良策略正在探索中，但整体仍处于早期攻坚阶段，期待未来能够应用于MMA患者，实现MMA治疗方法的新突破!
问题八：在甲基丙二酸血症患儿的长期照护中家长需要注意哪些问题?
1、疫苗接种：mma患者免疫功能低下，建议常规接种疫苗。合并型及B12有效型患者可接种各种疫苗;维生素B12无效型MMA和PA在病情稳定时可以接种灭活疫苗;合并癫痫者：6个月及以上未发作的癫痫患者(癫痫已控制)，无论是否服用抗癫痫药物，可以接种灭活疫苗
2、居家紧急处理：体温超过38度立即用退热药(对乙酰氨，慎用布洛芬)
左卡尼汀量加倍;服用3-5天碳酸氢钠或枸橼酸钾颗粒;维生素B12有效型MMA可以在疾病期间连续注射维生素B12
在保证蛋白质摄入量的提前下可以给予果汁、饮品、糖、麦芽糊精[5～20 g/(kg·d)]、中链脂肪酸[1～2 g/(kg·d)]等，补充能量，防治内源性蛋白代谢，必要时停用天然蛋白或所有蛋白，但不应超过24-48小时
间歇发热和腹泻时应额外补充水及电解质
如果出现呕吐、腹泻或者任何临床恶化立即住院治疗
问题九：河南省针对甲基丙二酸血症等罕见病的医疗保障政策有哪些?患者家庭可以通过哪些渠道获取经济援助、心理支持或病友交流资源?
1. 经济援助政策
出生缺陷救助项目：为MMA患儿提供3000-10000元/次医疗补助，可申请2次;
河南省儿童医院遗传代谢病救助项目
特殊食品援助：接受本土企业捐赠特医奶粉(如圣桐“特爱丙佳”)
社会救助：阿里健康等
产前诊断：mma在省内部分医院免费，如郑大一、省医等
2. 医疗资源与服务
连续性诊疗：河南省儿童医院为MMA患者提供至35岁的全周期管理;
多学科团队：以内分泌遗传代谢科为主的多学科团队
3. 心理与社群支持
病友组织：医生及患者家属共同参与的“甲宝之家”微信群，方便医生随时给患者提供治疗建议，患者家属之间共享照护经验和心理支持。同时，定期开展病友会，为患者家庭降解疾病相关知识，解惑答疑。
总之，甲基丙二酸血症虽凶险，但通过新生儿筛查早诊早治、规范饮食管理及政策支持，患儿可显著改善预后。河南作为高发区，正通过“筛查-诊断-治疗-救助”的全周期闭环体系，为“柠檬宝宝”点亮生命希望!
主持人结尾：好的，非常感谢两位医生的精彩讲解。相信通过刚刚的分享，大家会更加了解甲基丙二酸血症的相关知识。随着基因检测技术的普及、代谢病专科的发展，以及社会对罕见病关注度的提高，我们坚信，甲基丙二酸血症患儿将拥有更光明的未来。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢您的收看，我们下期再见。
