【真知“卓”见学堂】郑州市肿瘤医院专家--共话PARP抑制剂在多瘤种中的作用

　　各位观众，各位网友，大家下午好，我是来自郑州市肿瘤医院的肿瘤内科的王海存，今天很荣幸能够出任 “河南广播电视台健康大河南” —— 共话PARP抑制剂在多瘤种的应用公益活动”专题的主持人,接下来请允许我介绍来到我们线上直播的三位嘉宾：郑州市肿瘤医院妇科主任医师李燕白教授；郑州市肿瘤医院肿瘤内科二病区科主任孔天东教授；郑州市肿瘤医院乳腺甲状腺科主任孙永强。

　　本期要点：

　　卵巢癌领域

　　王海存：近年来随着临床研究的进展，众多的肿瘤靶向药物让更多的肿瘤患者得到了获益。随着2018年PARP抑制剂--奥拉帕利(利普卓)在中国大陆获批上市，我们逐渐开始关注了这样一种新的靶向药物，也就是PARP抑制剂。PARP抑制剂和其他靶向药物的不同在于它的作用机制独特，通过合成致死的方式导致肿瘤细胞死亡，这种独特的机制是目前抗肿瘤药物研究的热门方向。2018年8月，奥拉帕利在中国大陆获批了第一个适应症--铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，在一年4个月之后的2019年12月，奥拉帕利获批了第二个适应症--携带BRCA基因突变的卵巢癌一线维持治疗的适应症。其实，除了卵巢癌领域，奥拉帕利在其他瘤种中也分别取得了很好的效果，比如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等。今天非常高兴邀请到了我院的三位知名专家，针对PARP抑制剂在多个肿瘤的研究进展给我们做一个分享和介绍。

　　接下来我们先来聊一聊PARP抑制剂在卵巢癌领域的最新研究进展。卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌而位居第3位，然而由于缺乏早期诊断的方法，绝大多数患者发现时已为晚期。对于晚期卵巢癌，虽然目前的标准治疗方案能够让初始治疗达到80%的有效率，但70%的患者仍会在三年之内复发。2018年PARP抑制剂在国内的上市以来，靶向治疗成为了卵巢癌治疗领域的热点，它引领了卵巢癌“手术+化疗+维持治疗”的新理念，化疗之后不再是简单的观察等待，而是可以使用PARP抑制剂进行维持治疗。

　　首先请李燕白教授介绍一下奥拉帕利在国内获批的第一个适应症：铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。

　　李燕白：首先，根据目前国内已获批上市的PARP抑制剂奥拉帕利为例，获批适应症为：铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。这个适应症的获批主要是基于study19的二期临床研究，该研究主要入组人群为铂敏感复发性卵巢癌患者，在化疗结束使用奥拉帕利进行维持治疗，中位无疾病进展时间从安慰剂组的4.8个月，延长到8.4个月，中位无疾病进展时间延长3.6个月，疾病进展或死亡风险下降65%。所以，对于二线及二线以上的患者，只要是铂敏感复发的，不论BRCA基因突变状态如何，在化疗之后达到了CR或者PR，就可以使用奥拉帕利进行维持治疗。该适应症2020年1月份成功纳入国家乙类医保，相信2020年会有更多患者从中获益;

　　王海存：接下来请李燕白教授介绍一下奥拉帕利在国内获批的第二个适应症：携带BRCA基因突变的卵巢癌一线维持治疗。

　　李燕白：奥拉帕利在卵巢癌的一线适应症是：携带胚系或体细胞BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。根据2019年ASCO会议上报道的SOLO1研究结果显示，对于初治BRCA阳性的卵巢癌患者用奥拉帕利进行一线维持治疗，随访41个月时，中位无疾病进展时间并未达到，预计达到50个月以上，而安慰剂组为13.8个月，预计延长 36 个月，三年无疾病进展从 26.9%提高到 60.4%;所以，对于初治一线的卵巢癌患者，BRCA基因突变的患者，化疗后可直接奥拉帕利单药维持，且不影响复发后的二线维持治疗效果。对于BRCA阴性的患者，目前有PAOLA-1研究已出阳性结果，不论 BRCA 突变状态如何，使用奥拉帕利联合贝伐单抗进行维持治疗，且已得到2020年NCCN指南的推荐。

　　王海存：下面有请李燕白教授给大家介绍一下未来可能会获批的适应症，对于BRCA野生型的卵巢癌患者，初治治疗后使用奥拉帕利联合抗血管药物维持治疗的研究进展。

　　李燕白：重磅公布的PAOLA-1研究显示，使用奥拉帕利联合贝伐珠单抗进行维持治疗，可使携带BRCA基因突变或同源重组修复缺陷的卵巢癌患者能够显著获益，该研究结果为更多的卵巢癌患者提供了新的维持治疗选择。PAOLA-1研究主要纳入晚期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌的患者，在一线接受铂类联合贝伐珠单抗治疗达到部分或完全缓解后，随机接受奥拉帕利+贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗进行一线维持治疗的疗效与安全性。研究结果显示，联合治疗组与贝伐珠单抗组的中位PFS分别为22.1个月和16.6个月(HR=0.59)，这意味着在本研究中，晚期卵巢癌患者可以有近2年的时间无复发。我认为PAOLA-1研究具有非常重要的临床意义，且将会改变临床实践。

　　王海存：非常感谢李燕白教授的介绍，从奥拉帕利的二线维持治疗，到一线初治患者的维持治疗，介绍的非常清楚。的确，自2018年奥拉帕利上市以来，改变了卵巢癌的全程治疗模式，手术化疗后不再“观察等待”，而是可以使用奥拉帕利进行维持治疗，尤其是携带BRCA突变的患者，初始手术化疗后使用奥拉帕利进行维持治疗有望达到5年不进展的“临床治愈”，这对于卵巢癌的治疗可以说是一项重大突破。前面我也介绍过了，PARP抑制剂除了在卵巢癌方面表现出了不俗的成绩之外，在胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等方面也有着不错的成绩。在2019年的美国肿瘤大会(ASCO)上，多次提到了PARP抑制剂在胰腺癌方面的研究，下面先请孔天东教授给我们介绍一下奥拉帕利在胰腺癌方面的研究设计方案。

　　胰腺癌领域

　　孔天东：奥拉帕利在胰腺癌方面最主要的研究是POLO研究，该研究纳入携带BRCA基因胚系突变的转移性胰腺癌患者，且患者已经接受≥16周的一线铂类药物方案治疗，未出现疾病进展。入组患者按照3：2随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗;治疗时间从末次铂类药物化疗后4~8周后开始，直至出现疾病进展或不可耐受。

　　王海存：下面有请孔天东教授给我们解读一下这个研究的结果?

　　孔天东：POLO研究结果显示，奥拉帕利将携带BRCA突变的转移性胰腺癌患者的中位无疾病进展时间增加了将近一倍，从安慰剂组的3.8月，延长到7.4个月，P=0.0038，具有显著性统计学差异。这样的数据对于胰腺癌来说确实是突破性的，并且奥拉帕利的1年、2年无疾病进展率均高于安慰剂组，分别为34% vs 15%，22% vs 10%。

　　王海存：请问孔天东教授，请您谈谈奥拉帕利治疗胰腺癌的前景如何?

　　孔天东：2019年12月30日美国FDA批准PARP抑制剂--奥拉帕利，作为接受含铂一线化疗方案至少16周病情仍未进展、携带BRCA基因突变的转移性胰腺癌成人患者的一线维持治疗。这意味着，一向难治的胰腺癌有了新的靶向药可用。此次获批主要基于在新英格兰医学杂志上发表并在2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表的POLO 三期试验的积极结果。有个PDA获批的这个适应症，相信在不久的将来，奥拉帕利治疗胰腺癌的适应症也会在国内获批，这将会给中国的胰腺癌患者带来更多的福音。

　　乳腺癌领域

　　王海存：了解完了胰腺癌的情况，下面我们来谈谈在乳腺癌方面的进展。首先有请孙永强教授介绍一下奥拉帕利在乳腺癌方面的最新研究方案。

　　孙永强：近年来，乳腺癌治疗药物层出不穷，治疗技术与理念不断更新，但晚期乳腺癌的治疗仍然面临着预后差、多种耐药等困境，临床亟需疗效稳定且安全耐受的药物来突破这一治疗瓶颈，改善这部分患者的生存。被评选为2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会 “Best of ASCO” 的 OlympiAD研究，是一项国际多中心、开放标签的III期临床试验，研究对比了奥拉帕利单药和医生选择的化疗(卡培他滨、长春瑞滨或艾瑞布林)治疗gBRCA突变和HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。共计302例患者，按2:1的比例随机分为奥拉帕利(300 mg，2 次/天)组和化疗组，主要研究终点事件是中位PFS时间。

　　王海存：请孙永强教授解读一下这个研究的结果?

　　孙永强：OlympiAD研究结果显示，奥拉帕利组较化疗组将中位PFS时间从4.2个月延长至7.0个月，且疾病进展或死亡风险降低了42%，缓解率约为化疗组的两倍，分别为59.9%和28.8%。奥拉帕利组3级以上不良事件的发生率为36.6%，化疗组为50.5%，因药物毒性作用而终止治疗的发生率两组分别为4.9%和7.7%。所以，使用奥拉帕利进行治疗，相比安慰剂不仅疗效显著，且副作用更少，更安全。

　　王海存：请孙永强教授谈一下奥拉帕利治疗乳腺癌的前景如何?

　　孙永强：基于奥拉帕利在晚期乳腺癌治疗中的优势，2017年V3版NCCN乳腺癌指南首次增加了其作为HER-2阴性且BRCA1/2突变患者的治疗选择。随着BRCA检测技术的完善，以及奥拉帕利在临床实践中的应用，NCCN乳腺癌指南也不断更新和强调其在晚期乳腺癌治疗中的地位。不同于2019 V3.版指南中“对于HER-2阴性、复发/IV期患者，强烈建议gBRCA1/2检测”，2020 V2.版指南建议“所有复发/转移患者，不论乳腺癌亚型，应进行BRCA检测从而选择PARP抑制剂进行治疗”。

　　作为第一个被批准用于gBRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌的PARP抑制剂，奥拉帕利有望改变晚期乳腺癌治疗格局，成为gBRCA突变晚期乳腺癌患者的治疗新选择。作为乳腺癌领域学者，我们期待奥拉帕利能尽早在中国获批上市，从而为我国乳腺癌患者提供比肩国际的治疗，带来更多临床获益，改善晚期乳腺癌的生存。

　　前列腺癌领域

　　王海存：最后我们一起来了解一下PARP抑制剂在前列腺癌方面的研究进展，首先有请孔天东教授介绍一下奥拉帕利在前列腺方面的研究方案。

　　孔天东：前列腺癌是男性生殖器官常见的恶性肿瘤，虽然整体发病率不高，但对于转移性前列腺癌患者，其5年生存率仅有30%。以阿比特龙为代表的新型内分泌药物显著延长了患者的生存时间，然而在治疗耐药后患者依然希望寻求更多的有效治疗方式。随着近年来对PARP抑制剂的研究深入，其在前列腺癌患者治疗中的显著获益也逐渐被证实，指南也同步更新了相关的诊疗推荐。PROfound是一项前瞻性、多中心、随机的三期临床试验，旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物(恩杂鲁胺或阿比特龙)，在既往已接受新型内分泌治疗后病情进展，且携带HRR基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。

　　王海存：请孔天东教授解读一下这个研究的结果?

　　孔天东：结果显示，奥拉帕利使影像学无进展生存期(rPFS)大大延长。奥拉帕利治疗BRCA1/2、ATM突变的mCRPC 患者更有优势，其rPFS为7.4比3.6个月，较内分泌治疗显著延长了1倍，降低患者66%的疾病进展或死亡风险。对所有突变类型也有较好表现，能将rPFS从3.5个月延长至5.8个月，降低51%的进展或死亡风险。

　　奥拉帕利对BRCA1/2、ATM突变的患者治疗效果更为显著，其治疗后的ORR达33.3%，较内分泌治疗的ORR 2.3%翻了14倍。所有患者经奥拉帕利治疗后ORR从4.5%上升至21.7%。这对前列腺癌患者来说又多了一种除了内分泌治疗之外的一种选择，切疗效显著。

　　王海存：请孔天东教授介绍一下奥拉帕利治疗前列腺癌的前景如何?

　　孔天东：在国家综合癌症网络(NCCN)于2020年3月16号发布的2020-v1版前列腺癌诊疗指南中，主要更新了PARP抑制剂在晚期前列腺癌治疗中的应用，针对携带同源重组修复通路基因变异的转移性去势抵抗前列腺癌患者，二线治疗推荐使用奥拉帕利靶向治疗。这一更新主要基于PROfound研究的三期临床结果。所以，对于携带BRCA突变或者具有同源重组修复通路缺陷的前列腺癌患者，使用奥拉帕利进行治疗是一种不错的选择!

　　王海存：感谢三位嘉宾的介绍，通过以上的介绍，相信大家已经开始意识到，PARP抑制剂的价值远不止于我们现在看到的这些，它还能提供更多的疗效获益。那么请问三位嘉宾，目前你们认为哪一类患者更迫切期待从PARP抑制剂奥拉帕利当中获益?

　　感谢三位教授的分享，在过去的10年里，PD-1阻断抗体类药物吸引了太多人的目光和精力，在某种程度上，这也是PARP抑制剂这类药物被低估的原因之一。随着 2018 年奥拉帕利在国内获批上市， PARP 抑制剂开启了中国卵巢癌患者维持治疗的大门，这也是近年来卵巢癌靶向治疗中突破性的进展，为卵巢癌患者的“临床治愈”带来了曙光。同时，值得我们注意的还有，PARP抑制剂因为独特的协同致死机制，在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌领域都有不错的临床实验数据。随着对PARP抑制剂--奥拉帕利的不断了解和使用，相信我们会慢慢揭开PARP抑制剂靶向治疗的面纱。最后，再次感谢三位教授能够抽出时间参加我们此次活动，谢谢大家!咱们下次再见!

　　专家简介：

　　王海存：