健康大河南讯：2020年国家安全用药月的主题为“安全用药 战疫同行”。国家药监局要求各地组织开展好药品安全科普宣传活动，提高公众药品科学素养，增进对监管工作的理解，推进健康中国建设。为此，河南省药品监督管理局联合河南广播电视台健康大河南，推出《安全用药专家对话》。
随着免疫治疗从临床研究走向了临床实践，肿瘤的治疗走进了新时代，越来越多的肿瘤患者从免疫治疗中看到了希望。很多免疫治疗的临床研究都取得了骄人的成绩，但是免疫治疗在改善生存的同时也会导致患者出现相关的不良反应。那么，面对免疫治疗带来的不良反应应该如何正确的应对呢?
对此，本期节目我们特别邀请到河南省肿瘤医院消化内科主治医师王建正做客演播室，请他为我们讲一讲应该如何正确的认识和应对免疫治疗的不良反应。
首先欢迎王老师的到来，您先和观众朋友们大声招呼吧!
问题一：王老师您好，请问，相比于传统的放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物都有哪些特点呢?
王老师：我们知道，抗肿瘤的药物治疗，最早都是以化疗为主，但是从2000年之后，开始进入了靶向治疗时代。近五年来呢，免疫治疗也进入了抗肿瘤治疗领域，也使得我们的恶性肿瘤患者的生存期在不断延长，肿瘤也变为一种慢性疾病，我们可以长期的对它治疗和管理。
从全球范围来看，免疫治疗是从2015年开始，但中国真正的免疫治疗元年应该是2018年。我们在临床工作中也发现一个有趣的现象，虽然免疫治疗是一种新型的治疗方式，但是从整体来上看，国内患者的接受度还是比较高的，这可能因为他们对免疫治疗的理解存在“误区”。
在很多患者看来，免疫治疗是提高免疫力、改善生活状况的一种治疗，所以他们特别容易接受，而且愿意去使用免疫治疗药物，而我们医生通常说的免疫治疗是指免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1)的治疗。这其实是两个概念，免疫治疗不是提升免疫力，而是通过激活机体免疫功能、调动自身免疫系统杀伤肿瘤细胞的一种治疗方式。
免疫治疗的特点，最重要的是一旦有效，疗效可以长久维持，患者可能获得较长的生存期;其次，免疫治疗的毒性相对比较小，不会出现脱发、恶心、呕吐这类的明显的副反应。第三,免疫治疗单药使用有效率比较低，针对大部分癌症，大概只有20%左右的患者可以获益，联合治疗是未来的趋势，比如联合化疗、靶向、免疫治疗等方式，可以大幅度提升有效率。当然免疫治疗也有缺点，比如价格相对昂贵，大部分没有进医保，需要自费。当然，也有一个好消息，明年有很多的免疫治疗药物会进入医保，并且会大幅度降价，对于很多患者来讲，好比一句古诗，“旧时王谢堂前燕，飞入寻常百姓家”。
问题二：据了解，免疫治疗可能会引起一些不良反应。那么，免疫治疗的相关不良反应究竟是什么呢?它又是怎么产生的呢?
王老师：其实所有的肿瘤治疗都是“一把双刃剑”，在杀死肿瘤细胞的同时必然带来一些毒副作用，比如化疗药有恶心、呕吐、脱发等副作用，还可能出现骨髓抑制，白细胞减少等;靶向治疗的副作用多为皮疹、腹泻、面部痤疮样皮疹，也可能会出现肝功能或眼睛异常等;
而免疫治疗的不良反应有其独特的一面。免疫治疗主要通过激活人体自身免疫系统杀伤肿瘤细胞。我们自身免疫系统中的T细胞，也就是细胞毒性T淋巴细胞经过活化后会去攻击、杀死肿瘤细胞，但它激活时会出现不分敌我的情况，会对自身器官造成损伤，可能导致肝炎、肺炎、肠炎等改变。
化疗、靶向治疗和免疫治疗是肿瘤药物治疗三大法宝。如果将人体比作一座花园，我们自身的免疫力是土壤，杂草是肿瘤细胞，那么化疗就像在整个花园喷洒除草剂，靶向治疗像是针对性的对杂草喷洒除草剂，而免疫治疗就像往土壤里添加除草肥料，这种肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，继而使花园恢复欣欣向荣的状态。但是任何事物都过犹不及，在整个花园喷洒除草剂，这种方法可能未必能杀死所有杂草，同时也会损害部分好的植物。直接对杂草喷洒除草剂，有时候也会波及健康植物，并且杂草耐药后又会重新生长，甚至爆发。而往土壤里添加除草肥料，也可能会因为肥料过多而对花园造成损害。除草肥料“肥力过多”，导致“烧苗”— 自身免疫细胞活化、自身抗体增加、炎症细胞因子增加，由此攻击正常组织。
从机制上来看，是机体免疫系统增强，免疫系统进行杀伤时“不分敌我、不分好坏”导致的副作用，免疫相关不良反应就是这样引起的。
问题三：王老师，请问在免疫治疗时，不良反应一般是在什么时候开始出现的呢?
王老师：患者进行免疫治疗的过程中，不良反应在任何时间都可以出现。
有的患者在输液过程中就可能出现不舒服，我们称之为过敏反应;也有可能几天之后出现，比如胃肠道反应;也有出现得比较晚，可能在4-5个月后出现，比如免疫相关肺炎、甲状腺炎、甲亢或甲减等情况;有的患者免疫治疗已经停止，停药甚至两三个月甚至半年之后，还会出现不良反应。
患者第一次用免疫治疗药物的时候，作为医生，一方面要向患者解释，可能出现什么样的反应，患者自己也需要了解一些这个方面的知识，及时跟医生进行沟通;另一方面免疫治疗结束后，也要告知患者治疗结束并非完事大吉，停止用药之后也要定期复查，防止因患者没有及时发现和认识副作用，而出现一些不好的结果。
问题四：那么，癌症患者使用免疫治疗后，常见的副作用都有哪些呢?一般应该如何处理呢?
王老师：免疫治疗的副作用一定要引起广大医生和患者的注意。免疫治疗可以作用于全身的器官，很少有一个药物能够像免疫检查点抑制剂一样，它的毒性反应可以遍布全身，所有部位都有可能发生。当然，随着对免疫治疗的使用越来越多，目前已知的一些毒副反应我们都可以很好地控制，但也不能掉以轻心。这既需要医生准确识别出不良反应并且加以处理、治疗和观察，也需要广大患者引起注意。
比如说免疫治疗常见的副作用是免疫相关性的皮肤毒性，皮肤出现瘙痒、皮疹;第二个就是腹泻，一天3~5次的腹泻，要引起我们高度重视，还有转氨酶的升高，免疫相关的肝脏毒性，还有免疫相关的肺部毒性比如免疫相关性的肺炎，少见的比如免疫相关性神经炎、免疫相关性心肌炎、免疫相关性眼炎等等，这一大类的疾病都会发生于全身各个免疫器官，所以在治疗中我们一定要注意跟基线对比，严密观察。患者朋友们一旦出现了副反应，一定要及时跟医生沟通，因为免疫治疗副作用的处理核心就是早发现、早报告、早管理，实际上尽早发现绝大多数副作用都是可防可控的。
问题五：那么，针对不同的癌症类型，免疫治疗引起的不良反应的表现是否存在差异呢?比如肺癌患者的副作用会不会集中在肺部，而消化道肿瘤患者的副作用集中在消化道部位?
王老师：免疫治疗是全身性用药，不管是肺癌、肝癌还是恶性黑色素瘤，只要用了免疫药物，毒性可能出现在全身的各个脏器。因为人体全身都有免疫器官和免疫细胞，都会产生一些相关的毒性反应，所以免疫治疗的副作用并不存在癌种的特异性以及器官的特异性，这就要求我们只要用了免疫治疗，对全身的所有器官都要有高度的警惕和重视。
问题六：王老师，患者出现比较严重的副作用后，比如免疫性肺炎或者肝炎等，还能继续使用免疫治疗药物吗?
王老师：出现严重副作用后能不能再用免疫治疗，是大家都很关心的一个问题，实际上这种情况要根据免疫不良反应的严重程度和具体类型进行区别对待。
正常我们都知道，如果出现的免疫反应是一级的话，影响不大，可以继续用;二级的话，通过停药上激素的处理也能基本控制;三级以上我们一般就不主张再用，或者再用如果仍然出现反应，就必须停药了。总体而言，免疫治疗如果出现轻度的不良反应，为了确保疗效，可以继续使用，但是第二次使用仍然出现不良反应，就不宜再用了。
第二点，不同的毒性也是不一样的。比如说免疫治疗相关性甲状腺炎，哪怕是4级毒性继续用也没问题，因为有替代疗法，为了好的疗效我们仍然可以继续使用;但免疫相关心肌炎，如果出现一级的毒性反应，我们在后续使用上也是存在着比较大的顾虑的。所以说要根据具体发生的是哪些免疫不良反应、是否可防可控以及免疫毒性的分级，来具体判断出现不良反应或者不良反应处理好以后，是否还能再次使用免疫药物治疗。
问题七：有报道说免疫治疗的副作用越大，患者的疗效可能就越好。根据您的临床经验，您是怎么看待这个问题的呢?
王老师：其实这也同样是要分开来判断的，确实有一些免疫不良反应，可能跟疗效有一定的相关性，比如过敏性紫癜或者白癜风等皮肤反应，我们认为出现这些副反应，可能就跟疗效相关。
其实免疫出现的不良反应有一定的可能跟疗效有相关性，但是需要具体情况具体分析。例如，因为免疫相关的不良反应会对机体造成损害，如果出现免疫性的心脏病和免疫相关性肺炎，它单独的药物所引起的毒副反应就比肿瘤对人体的威胁还大，这种情况下就看不出生存期的差别。所以免疫出现了不良反应，要根据类别判断到底会不会跟它的疗效呈现正向关系，这是一个平衡点。毒性越大，它跟疗效相关性可能就越小，毒性越小，它可能就跟疗效的相关性会比较密切一些。
临床中最主要和最重要的判断标准需要定期检查病灶变化，根据病灶定期复查才可确定药物对患者的疗效。免疫治疗有较为特殊的一点，它会出现假性进展。
免疫治疗是通过调集人体内的T细胞杀伤肿瘤细胞，开始进行免疫治疗时，体内的警察-T细胞被“召集”到肿瘤组织周围，还未开展大规模的“剿匪”行动，观察病灶可能会大一些，但此时对病灶穿刺会发现，病灶中大多是免疫细胞，癌细胞数量并未增多，这就是一种假性进展的表现。
因此，不能仅根据不良反应判断药物起效，也不能根据短期内病灶增大来判断无效，我们需要进行相对长期的随访和观察。
问题八：那么，使用免疫治疗后，年纪大的患者的副作用会比年轻的更严重吗?
王老师：目前免疫治疗中的不良反应在特殊人群中的研究都有相关报道，有国际权威杂志说明了高龄并不是使用免疫治疗的负面因素，只不过是因为我们的很多临床研究把年龄定得比较低，导致高龄人群缺乏入组数据而已。现在看，如果老年人的身体状况ECOG评分比较好，没有感染，也没有肠道菌群紊乱的情况下，他们使用免疫治疗并不会增加不良反应和毒性。
问题九：请问，免疫治疗药物有没有禁忌呢?哪些患者不能使用免疫治疗药物呢?您跟大家详细的讲一讲吧!
王老师：免疫治疗的禁忌症有很多，第一类，包括我们刚才说的身体状况不好的，因为免疫治疗一旦起效就可以长期维持，预计生存要大于三个月，如果体力状况本身就很差，用免疫治疗就不容易看到疗效。还有合并感染的患者，用了免疫治疗，可能不仅没能控制病情反而诱发感染，对身体没有任何好处。还有肠道菌群紊乱的患者，这一系列的状况已经提示用免疫治疗效果不好了，所以我们就不主张使用免疫治疗。
第二类是没有明显的适应症，或者已经证明了免疫治疗对这种疾病是没有效的患者，也不应该用免疫治疗。
第三类我们可以查生物标志物，来判断什么样的人使用免疫治疗不良反应会比较重。如果属于这类，就不要去使用。比如说基因检测有驱动基因阳性EGFR突变的这类患者，也是提醒我们不应该去使用免疫治疗的。还包括那些有自身免疫性疾病的,比如免疫性肾炎、免疫性心肌炎，免疫毒性的反应也是非常大的，需要引起我们高度重视。另外有基础疾病或者说既往需要使用激素控制的药物的患者等。
总之，我们可以通过人群、基因检测来识别出那些不应该使用免疫检测点抑制剂的患者
问题十：王老师，请问，为了避免出现严重副作用，患者在使用免疫治疗药物后，在日常生活中需要特别注意哪些方面或者需要定期做哪些检查吗?
王老师：免疫治疗不良反应的管理，实际上核心就是三个早：早发现、早报告、早管理。所以说患者朋友们在使用免疫治疗的时候，一定要注意跟基线对比。如果跟用药之前出现了症状性的改变，比如说乏力，我们考虑是甲减;如果气喘，可能是免疫性心肌炎;皮疹，考虑是免疫性皮炎;腹泻考虑是免疫性肠炎;还包括心慌、视物模糊等等这一类的情况都可能发生，一旦有情况，患者都应该密切地跟医生进行沟通，然后再跟医生共同处理。实际上绝大多数的免疫不良反应，医生跟患者都能够通过密切观测出现的反应，跟基线做对比来发现，这样就能够达到早期发现、早期控制的目的。
除了常规的检查以外，我们住院的患者也有一些免疫性相关的检查，比如说要做一个胸部CT检测是否发生肺炎，做甲状腺的检查来监测甲状腺的功能，心电图、心彩超看看会不会发生心脏的改变，以防心肌炎的心肌酶学检查等等……其实，使用免疫治疗药物之后要做哪些检查，我们也有临床指南，给我们推荐了规定动作，按照指南来完成就可以了。
结语：好的，非常感谢王老师的精彩讲解。相信通过王老师的讲解，大家会更加了解免疫治疗的不良反应都有哪些，更加懂得应该如何正确的认识和应对免疫治疗引起的不良反应。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢您的收看，我们下期再见!
王建正 河南省肿瘤医院消化内科主治医师
上海交通大学医学院肿瘤学博士
河南省肿瘤医院主治医师
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上海市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
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